干眼的诊断与治疗新进展

蒋维艳,万珊珊,杨燕宁.干眼的诊断与治疗新进展[J].武汉大学学报（医学版）,2024,45(1):114-120.DOI:10.14188/j.1671-8852.2022.0657.

摘要干眼已成为眼科临床最常见的疾病之一，我国干眼患病人数居世界首位。随着近年来科学技术的进步，干眼检查技术发展迅速，目前与泪膜和视力的动态分析相关的无创设备可以实现干眼的诊断、亚型分析和严重程度评估。本文系统性总结了国内外最新的干眼诊断技术如功能性视力测量系统、泪膜稳定性分析系统、条状半月板测量管、泪液干涉成像、睑板腺形态成像、活体共聚焦生物显微镜等检查设备；分析了最新的观点和研究热点，为干眼的诊断与治疗提供参考。此外，本文总结了国内外治疗进展，包括神经生长因子、干细胞疗法，强脉冲光治疗、加湿加热护目镜、热脉动治疗等现代物理治疗方法, 并对各种治疗方法的研究进展进行综述, 为临床治疗提供参考。

干眼（dry eye diease，DED）是由于多种因素导致的慢性眼表疾病，其特征是由泪膜稳态失衡，继而导致泪液渗透压升高、眼表炎性反应、组织损伤及神经异常，从而造成眼部各种不适症状及视功能障碍，严重影响患者日常生活质量。干眼常见的眼部症状包括眼干、眼红、异物感、眼痛、畏光、分泌物增多、眼痒以及视疲劳等。干眼已成为眼科最常见的疾病之一，全球干眼发病率为5.5%~33.7%，我国发病率为21%~30%；我国干眼患者已占眼科门诊患者的30%以上，我国干眼患病人数居世界首位。2020年中国干眼专家共识按泪液主要成分或功能异常将干眼分为水液缺乏型、脂类异常型、黏蛋白异常型、泪液动力学异常型和混合型干眼。干眼的诱发因素众多，发病机制复杂，根据干眼发生的主要危险因素以及类型和严重程度，参考国内外共识和指南的原则进行个体化治疗是干眼诊疗的最终目标，而实现个体化治疗则需要干眼的精准诊断。因此，本文将对国内外最新的干眼诊断技术、仪器设备及治疗手段进行综述，以期为眼科临床医师进行干眼临床诊疗提供参考。

一、干眼的诊断

1.1功能性视力(functional visual acuity, FVA)测量系统

传统的视力检查是在给定的检查时间内的最高视力。但由于泪膜不稳定，干眼患者经常抱怨视力波动以及视觉质量下降。FVA是持续睁眼至少10s不眨眼后的视力测量值，它模拟日常生活中的持续视力；测量动态FVA可以检测出传统视力检测正常的干眼患者的视觉功能受损。Kaido等开发的FVA测量系统，不仅评估干眼患者泪液稳定性相关的视觉功能和反映与快速识别目标相关的视觉功能，还可以评估干眼治疗后的疗效。近年来，FVA测量系统也用于屈光手术、隐形眼镜、白内障和白内障相关疾病、视网膜疾病、青光眼、弱视、老花眼和车辆驾驶等视觉功能分析。此外，还包括欧卡斯双通道视觉质量分析仪（OQASII，西班牙，Visiometrics公司）评估高阶像差（higher⁃order aberrations，HOA）和客观散射指数（objective scatter index，OSI）；Wei等后续研究显示，DED患者可能会经历HOA和客观OSI的短暂增加；并且，DED患者的OSI波动显著增加，波动程度与DED的严重程度相关。国际上还有对比敏感度眩光测试仪CGT⁃1000（日本，Takagi Seiko公司）等测量动态视觉质量。

1.2泪膜稳定性分析系统(tear stability analysis system, TSAS)

目前，泪膜稳定性检测方法最常用的是荧光素染色泪膜破裂时间（fluorescein breakup time，FBUT），但属于侵入性检查，且荧光素会降低泪膜的稳定性，一定程度地会影响泪膜的真实性，对处于临界范围的干眼，诊断会存在偏差。非接触式泪膜破裂时间（noninvasive breakup time，NIBUT）在临床实践和研究中都变得越来越流行。其中，包括基于Placido环投射原理，开发了多种自动分析软件，如Keratograph5M眼表综合分析仪（德国，Oculus公司）、Sirius三维角膜地形仪（意大利，CSO公司）、LacryDiag眼表分析仪（法国，Quantel Medical公司）、Tearscope⁃Plus眼表分析仪（英国，Keeler公司）等可无创、重复测量NIBUT。NIBUT是观察泪膜稳定性的可靠指标，但不同机器之间NIBUT测量目前尚未观察到明显差异。Kojima等人通过连续角膜地形图拍摄分析TSAS，包括表面规则性指数（surface regularity indices，SRI）、表面不对称指数（surface asymmetry indices，SAI）变化，可观察泪膜的变薄情况。干眼患者FVA和TSAS的下降，提示患者视疲劳可能与泪膜不稳定引起睁眼后屈光变化有关。NIBUT的敏感性和特异性根据所使用的具体技术而有所不同，现有数据报道，敏感性和特异性分别为82%~84%和76%~94%；NIBUT检查需进一步提高准确性、敏感性和可重复性，有望成为反映泪膜稳定性的主要指标。

1.3泪液分泌实验

泪液分泌实验一般采用国产的标准5mm×40mm Whatmann41号滤纸；Schirm⁃erⅠ试验测量患者无表面麻醉状态下滤纸5min的湿长，反映主泪腺的分泌功能（生理分泌）；SchirmerⅡ试验是表面麻醉后测试，反映的是副泪腺分泌功能（基础分泌）。酚红棉线检查：酚红棉线放置结膜囊15s后测量泪液湿润棉线后的变色长度，长度≤20mm提示泪液分泌减少。Shinzawa等人用条状半月板测量管（Strip Meniscometry Tube，SMTube），一种特殊吸水材料（人造丝和纸浆）测量泪液，可在裂隙灯下5s内测量泪液凹面处泪液体积，且条带只需接触泪河，无须插入至结膜囊；条带颜色变为蓝色，表示泪液体积。5s结束时，取出试纸条，测量蓝染柱长。正常人染色柱的长度等于或大于5mm，而干眼患者小于5mm；并且有研究结果显示，SMTube结果与SchirmerⅠ试验的结果相关；TBUT和SMTube测量之间显著相关。并且，一项动物研究发现，在区分正常眼与泪液缺乏眼的筛查中，SMTub较SchirmerⅠ试验、酚红棉线检查更敏感，SMTube的高灵敏度可用作初步诊断工具，以在较短的测试时间内排除无泪液缺乏的眼睛。

1.4泪河高度测量（tear meniscus height，TMH）

通过测量泪液储留高度，间接反映了泪液的分泌量。临床常用方法包括：裂隙灯显微镜下观察泪液与睑缘交接处形成的内凹形弧面高度≤0.35mm，考虑为泪液分泌减少；Keratograph5M眼表综合分析仪的分析软件测量下睑缘泪河高度，高度≤0.2mm作为干眼诊断的临界值；以及光学相干断层成像术（optical co⁃herence tomography，OCT）测量TMH、泪河凹槽处面积（tear meniscus area，TMA）有助于诊断早期DED。但每个设备应规范临界值和标准化采集方法。并且现已有人工智能辅助下眼表综合分析仪、OCT的自动TMH测量，减少了手动标识测量的误差。

1.5泪液干涉成像

临床常用的设备是2011年发布的LipiViewⅡ（美国，TEARSCIENCE公司），可自动分析患者眨眼频率和眨眼完全度，自动测量泪膜脂质层厚度（lipid layer thickness，LLT）；2018年新发布的IDRA眼表分析仪（意大利，SBM SISTEMI公司）可测量LLT、睑板腺缺失面积、NITBUT、TMH和眨眼频率，并有临床试验显示测量指标严重程度与干眼显著相关。一项横断面观察研究了LipiViewⅡ和IDRA眼表分析仪测量的LLT、睑板腺缺失面积和眨眼频率，发现LipiViewⅡ和IDRA测量的LLT没有显著差异；与LipiViewⅡ相比，IDRA的睑板腺缺失百分比显著降低，眨眼频率更高，建议这些设备不应互换用于评估睑板腺缺失面积和眨眼频率。此外，Markoulli等人证明使用Tearscope⁃Plus眼表分析仪与LipiViewⅡ测量的LLT没有显著相关性。

1.6睑板腺形态成像

红外线睑板腺成像技术是一种非侵入性成像技术，可在1min内对睑板腺进行可视化，而不会给患者带来任何不适，可根据睑板腺腺体的厚度、密度、长度、有无变形和缺失进行形态学分类，是评估睑板腺形态改变的客观检查方法。但传统红外线睑板腺成像的二维图像不能展示腺泡和导管的详细解剖结构。因此Hwang等和Zhang等开发了一种定制的高速频域OCT（high speed Fourier⁃Domain OCT，FD⁃OCT）来重建睑板腺的3D图像，后续，也有用各种OCT设备观察睑板腺形态学改变。

1.7活体共聚焦生物显微镜(in vivo confocal mi⁃croscopy, IVCM)

近年来，IVCM在细胞水平上评估多种眼表疾病的体内结构变化。在干眼领域，ICVM已被应用于角膜（包括角膜上皮细胞、角膜神经变化、炎症细胞等）、球结膜和眼睑结膜、睑板腺和泪腺的检查。IVCM自带软件可计算出角膜上皮基底细胞密度、杯状细胞的数量、炎症细胞密度，为干眼的炎症分级提供依据。此外，IVCM还可以评估细胞形态变化，包括细胞边界、结膜的核浆比等，为细胞功能异常提供依据。IVCM还可从细胞水平上对睑板腺腺泡单位密度、腺泡单位最长直径、腺泡单位最短直径以及泪腺及炎症细胞密度等进行评估；同时，人工智能也逐渐应用于各种仪器下睑板腺辅助识别和分类。有研究提出，角膜基底神经纤维的改变以及分级与干眼的主观症状存在一定程度的相关性。

二、干眼的治疗

治疗干眼的目的是通过打破疾病的恶性循环来恢复眼表稳态平衡。2020年中国干眼专家共识建议依据干眼的分类和严重程度给予长期、个体化治疗；治疗方案的基本原则是从简单到复杂、从无创到有创。

2.1药物治疗

2.1.1神经生长因子(nerve growth factor，NGF)

 NGF是神经营养因子家族中第一个被识别和最知名的成员，在调节中枢和周围神经系统、内分泌、免疫和视觉系统的功能方面发挥着至关重要的作用。2017年，重组人神经生长因子（recombinant human NGF，rhNGF）滴眼液治疗中度和重度神经营养性角膜炎获得上市批准。Sacchetti等人进行了一项rhNGF滴眼液在DED患者中的安全性和有效性的Ⅱ期临床观察研究结果显示，20µg/mL和4µg/mL的rhNGF滴眼液双治疗，DED症状和眼表损伤的频率和严重程度均有显著改善，但泪液功能改善仅在高浓度组表现出来。目前，Sacchetti等人正在进行随机临床试验以确认rhNGF在DED中的治疗益处。

2.1.2维生素

在眼表稳态中，维生素起着至关重要的作用。维生素A、C和E在生理上存在于眼表中，对细胞分化、发育和正常功能至关重要。维生素D和B分别具有免疫和神经系统的关键调节活性。如今维生素B、C和E的缺乏症不太常见。

维生素A缺乏会导致眼表变化，包括进行性杯状细胞丢失直至完全缺失、严重的DED和角膜点状角膜病变。严重受累会导致上皮化生和角化，可能导致干眼和角膜软化。来自人群研究的大量证据表明，全身补充维生素A可减少眼表变化；但目116第1期蒋维艳，等. 干眼的诊断与治疗新进展前尚无维生素A治疗DED的长期疗效观察。此外，临床上也在探究局部维生素A制剂对于严重DED患者的效果。

维生素D在调节免疫系统活动和炎症方面发挥着关键作用，维生素D的抗炎作用在角膜新生血管、暴露于防腐剂毒性损伤或高渗剂以及睑板腺损伤的动物模型中得到证实。一项Meta分析指出，维生素D缺乏与DED患者更严重的主观症状和更少的泪液分泌有关。维生素D缺乏可能是DED的危险因素，但需要对其进行前瞻性研究，以明确两者之间的关系以及维生素D治疗DED的疗效。同时，也有一些研究认为血清维生素D水平与干眼之间无关。

2.1.3干细胞疗法

目前，血液衍生物可用于治疗各种眼部疾病。血液来源可以来自自体血清、异体外周血和脐带血。血清型眼药水含有高浓度的生长因子、细胞黏附分子和生化成分，使其更接近天然泪液；它们具有润滑、抗菌和抗炎功能，已广泛应用于临床。

间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是多能干细胞，能够分化成多种细胞类型。在炎症诱导的DED小鼠模型中，通过眶周注射人或小鼠MSCs能够抑制眼表炎症，并诱导泪液产生和结膜杯状细胞的恢复。也有文献报道，人脂肪组织干细胞衍生的细胞外囊泡（human adipose tis⁃sue stem cells derived extracellular vesicles，hADSC⁃Evs）滴眼液能有效抑制NLRP3炎症反应，减轻实干眼的眼表损伤，增加杯状细胞的数量及分泌的质量。MSCs以及外分泌囊泡对眼表微环境的作用机制还有待研究，但其抗炎、免疫调节及营养神经的功能在干眼治疗中具有巨大应用潜力。

2.2非药物治疗

2.2.1刺激泪液分泌疗法

泪腺功能单位（lacri⁃mal functional unit，LFU）是一个复杂的系统，不仅包括泪膜，还包括整个眼表（角膜和结膜），以及泪腺、睑板腺、杯状细胞和复杂的传入和传出神经元网络。LFU的神经刺激是一种基于成熟生理学原理的方法，近来用于DED的治疗。

DED的周围神经刺激治疗设备最早的是True⁃Tear（美国，Allergan公司），其尖端可插入鼻腔28mm，刺激鼻内皮肤和黏膜将微电流输送到筛前神经，研究表明，TrueTear治疗后不仅可促进泪液分泌、改善干眼症状和体征；还可以增加泪膜稳定性，增加睑板腺面积和促进萎缩睑板腺的生长。但由于其鼻出血和鼻痛的不良反应，TrueTear已停止使用。

iTEAR100（美国，Olympic Ophthalmics公司）是目前市场上另一种经皮电神经刺激设备。该装置通过放置在鼻子侧面的振荡尖端机械地刺激筛前神经的外部分支。有研究评估iTEAR的疗效和安全性，iTEAR治疗后泪液分泌增加，干眼症状改善，且无严重不良反应的发生，但仍需更多的临床研究观察疗效。

2.2.2热脉动治疗

LipiFlow™（美国，Johnson and Johnson Vision公司）是一种将睑板腺按压与热量相结合的设备，采用称为矢量热脉冲疗法，该装置在上下眼睑的睑结膜上施加热量，同时提供脉动的外部压力，现逐渐应用于睑板腺功能障碍（meibo⁃mian gland dysfunction，MGD)的治疗。

iLUX热脉动系统（美国，Alcon公司）通过LED加热睑板腺，一般温度在38~42℃之间，若眼睑内表面达到44℃或外表面达到45℃，LED将自动关闭。该装置内置放大镜，允许临床医生查看阻塞的睑板腺孔并手动调节温度和睑板腺按压力度。有研究观察iLUX热脉动系统治疗MGD的疗效，显示治疗1周、1月后，睑板腺分泌物评分（meibomian gland secretion，MGS）显著增加、泪膜稳定性改善以及干眼症状减少。一项关于iLUX热脉动系统和LipiFlow热脉动系统的随机对照研究结果显示，两种治疗均显著改善了睑板腺功能和干眼症状，并且两种治疗方法之间无显著差异。

TearCare治疗系统（美国，Sight Sciences公司）在美国可用于治疗MGD。它由4个电热一次性设备组成，维持45℃的外眼睑温度以及维持41℃的内眼睑温度，从而保证睑酯融化，进而达到治疗效果，每次持续15min。并配有TearCare清理助手，手动进行睑板腺清理，操作过程中允许眨眼。一项关于TearCare治疗系统治疗MGD的单中心回顾性研究显示，单次TearCare治疗可有效改善所有受试者的干眼症状和睑板腺功能。

MiBoFlo热脉动系统（美国，Mibo Medical公司）是一种用于MGD治疗的新型恒温设备，由小型嵌入式计算机和与其相连的手持探头组成，旨在最大限度地提高睑酯的液化和分泌，从而提高泪膜质量。一项关于MiBoFlo和LipiFlow的随机对照研究结果显示，MiBoFlo和LipiFlow治疗1月后，OSDI、睑板腺分泌能力评分（meibomian glands yielding liquid secretion，MGYLS）和MGS评分较基线时明显下降，并在治疗2月后随访时治疗效果持117武汉大学学报（医学版）第45卷续存在。但两组的角膜荧光素钠染色评分、NIBUT和睑板腺缺失面积均无显著变化。两组之间效果无统计学差异。也有研究报道，MiBoFlo治疗不能达到40℃内眼睑阈值温度。

2.2.3热敷熏蒸

睑酯的流动性对于其有效排出和输送到眼表至关重要。研究发现健康者的睑酯的相变温度约为28℃，而MGD患者的睑酯需要32℃才能达到相同的流动性。因此，眼睑加温治疗是MGD治疗的关键方法。通过提高眼睑的温度，黏度降低，睑板腺的睑酯分泌变得更容易。2020年中国干眼专家共识建议热敷时睑板腺温度需达到40~45℃，并保持10~15min。但在家中使用温湿毛巾进行治疗无法有效地提供或维持该温度。为了解决这个问题，已经开发了多种设备供办公室使用。市面上常见的加热眼睑装备还包括眼睑加热面罩、Blephasteam。

眼睑加热面罩，其保温特性各有不同，但均能在15~20min恒温。Blephasteam（英国，Théa Phar⁃maceuticals公司）是一种加湿加热护目镜，在使用前插入电源插座15min，以使热敏元件达到50℃，然后戴上护目镜10min，让温热蒸气在眼睑上提供均匀的热量，软化睑酯。目前临床观察研究显示Ble⁃phasteam可将眼睑温度提高到治疗水平，并能改善干眼的体征和症状。目前一项关于眼睑加热面罩和Blephasteam治疗MGD的随机对照临床试验结果显示，在治疗后6个月，眼睑加热面罩和Blephasteam均能提高FBUT以及降低OSDI量表评分，两组疗效之间无显著差异。

2.2.4睑板腺按摩MGD

最常见的原因是阻塞性MGD（obstructive MGD，o⁃MGD），睑板腺功能丧失是由腺体或导管阻塞引起的。因此，常见的治疗方法需通过机械挤压睑板腺，疏通堵塞的睑板腺腺体开口，排出腺体内的异常睑酯；但仍有MGD患者治疗效果不佳。

睑板腺探针（meibomian gland probing，MGP）是2010年Maskin提出的，其操作原理就是在局部麻醉下用一根无菌的直径约80μm的无菌探针插入睑板腺腺管以扩张腺管。有研究回顾分析了2010—2020年MGP相关治疗MGD的临床研究，5篇前瞻性结果显示，MGP可增加睑板腺面积和促进萎缩睑板腺的生长，有利于睑板腺导管和孔口的通畅，进而可以平衡导管内压力而立即缓解眼睑压痛，可减少炎症，并能创造有利于睑板腺生长的微环境；但在4项随机对照研究中，MGP未明显优于对照组治疗；此外，在唯一进行的安慰剂随机对照研究中，单独的MGP治疗并没有显示出优于安慰剂的疗效。

2.2.5强脉冲光（intense plused light, IPL）

IPL是一种波长为500~2000nm的宽谱脉冲光，是一种较新的治疗MGD的手段，可通过抗炎、热效应、杀菌除螨以及光调节作用等，缓解MGD及相关干眼的症状和体征，目前已成为治疗干眼的不可缺少的物理手段之一。

总结

随着干眼患病人数的不断增加以及对干眼发病机制的深入研究，表明干眼是全身和局部多种因素造成的眼部疾病，病因和临床表现复杂多样，因此干眼治疗不再仅仅是简单的润滑和保湿治疗。干眼检查手段的完善以及人工智能的辅助，有助于干眼的早期诊断和病因诊断；同时，基于干眼病因的治疗逐渐应用于临床。目前国内外新型诊断方法和治疗手段促进了干眼诊疗，但部分诊疗手法仍需大样本的临床观察以及随机对照研究。对干眼的治疗方法进行标准化和比较，是干眼治疗更加精准化和个体化的基础。对干眼发病的不同环节进行干预，多种治疗方法和药物联合应用是未来干眼治疗的趋势。